شیرآلات توکار
پنج‌شنبه آینده، آرنا داروسازی و شریکش Eisai، غول دارویی ژاپنی، در مقابل هیئتی از کارشناسان که توسط سازمان غذا و دارو تشکیل شده است، شرکت خواهند کرد تا در مورد اینکه آیا داروی چاقی این شرکت‌ها، لورکاسرین، باید تایید شود، رأی خواهند داد. FDA از این بحث برای اطلاع رسانی تصمیم نهایی خود در مورد دارو استفاده خواهد کرد.
یک کمیته مشورتی در سال 2010 با 9 رای موافق به 5 رای داد که به دلیل نگرانی‌های ایمنی و اثربخشی محدود در مورد سرطان و بیماری دریچه‌های قلب، لورکاسرین نباید تایید شود. FDA از این توصیه پیروی کرد و از Arena اطلاعات بیشتری خواست.
امروز FDA ارزیابی دقیق خود از داده های حمایت کننده lorcaserin را در وب منتشر کرد. این خبر برای آرنا خوب است و احتمال تایید لورکاسرین را افزایش می دهد. به نظر می رسد بازبینان FDA از اینکه لورکاسرین به احتمال زیاد باعث سرطان در انسان نمی شود راضی هستند. با این حال، آنها هنوز در مورد اینکه آیا این دارو خطر ابتلا به مشکلات دریچه قلب را افزایش می دهد یا خیر، اختلاف نظر دارند، و سایر عوارض جانبی بالقوه دیگری نیز مطرح شده است.
به زبان ساده: لورکاسرین دارویی است که به افراد زیادی کمک می کند تا اندکی وزن کم کنند. بسته به اینکه چگونه به آن نگاه می کنید، به افراد کمک می کند به طور متوسط ​​3 درصد بیشتر از رژیم غذایی به تنهایی وزن کم کنند یا تعداد افرادی که می توانند بیش از 5 درصد وزن بدن خود را از دست بدهند سه برابر می شود. پانل مجبور خواهد شد تصمیم بگیرد که چقدر باید ایمن باشد تا تایید شود. (یک چیز واضح است: لورکاسرین بسیار قابل تحمل تر است، به این معنی که افراد متوجه عوارض جانبی کمتری نسبت به داروهای چاقی که توسط رقبای Vivus و Orexigen تولید می شوند، وجود دارد.)
اسناد توجیهی FDA را می توان به سه بخش تقسیم کرد. ابتدا، بحثی در مورد داده های جمع آوری شده در رده های سلولی و در مدل های حیوانی وجود دارد. این بخش از سند به نفع تأیید است. سپس، یک بخش طولانی وجود دارد که اطلاعات کارآزمایی بالینی در مورد لورکاسرین را شرح می دهد. این بخش سوالاتی را در مورد اثربخشی دارو مطرح می کند و نگرانی های متعددی را برای عوارض جانبی ایجاد می کند. بخش سوم، در مورد تجزیه و تحلیل آماری آن داده‌ها، به بحث‌های متفاوتی درباره مؤثر بودن یا نبودن دارو ختم می‌شود، اما من فکر می‌کنم که یکی به نفع آرنا است.
در مجموع، این سه بحث شانس تایید lorcaserin را افزایش می دهند و از بدترین سناریو برای Arena فاصله زیادی دارند. اما تائید یک ضربه محکم و ناگهانی نخواهد بود، زیرا اثربخشی محدود این دارو باعث می‌شود که شرکت بازی عارضه جانبی whack-a-mole را انجام دهد که در آن هرگونه نگرانی ایمنی بالقوه می‌تواند مورد را برای تایید اژدر کند.
خبر خوب کلیدی برای Arena همگی از سوی تاد بورسیه بازبین FDA می آید.
لورکاسرین برای ضربه زدن به گیرنده سلولی به نام 5HT2c، یکی از همان گیرنده های سلولی که توسط فن فلورامین، داروی رژیمی فراخوان شده ای که باعث مشکلات دریچه قلب می شود، مورد اصابت قرار می گیرد، طراحی شده است. اما قرار است از گیرنده شیمیایی مشابه، 5HT2b که باعث اثرات دریچه قلب فنفلورامین می شود، اجتناب شود. مطالعات ارائه شده در آخرین پانل کمیته مشورتی FDA این احتمال را مطرح می کند که او صحت ندارد. بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات در کشت‌های سلولی، Bourcier موافق است که lorcaserin واقعاً به 5HT2c ضربه می‌زند و مشکلات دریچه قلب را کمتر می‌کند. (همچنین به نظر نمی رسد به 5HT2a برسد، که ممکن است باعث توهم شده باشد.)
در نتیجه ای که باید سرمایه گذاران Arena نفس راحتی بکشند، Bourcier و همکارش فرد علوی نیز تقریباً تمام نگرانی ها مبنی بر اینکه تومورهای ناشی از لورکاسرین در موش ها منجر به سرطان در افراد می شود را رد می کنند، موضوعی که یکی از نکات اصلی بود. بحث در سال 2010
با این حال، در بررسی داده‌های بالینی انجام شده توسط جولی گلدن، داور FDA، اوضاع برای Arena کمتر خوب پیش می‌رود. من از بررسی گلدن یا اثربخشی لورکاسرین صرف نظر می کنم، زیرا در بخش آمار به طور عمیق تر به آن پرداخته شد و به مسائلی که او در رابطه با عوارض جانبی مطرح می کند نگاه می کنم.
وقتی صحبت از نگرانی دریچه قلب می شود، گلدن یک نکته نگران کننده را نشان می دهد. در حالی که به یافته های Bourcier اشاره می کند، او همچنین خاطرنشان می کند که با گنجاندن داده های یک مطالعه 600 بیمار در مورد لورکاسرین در دیابت، Arena دیگر دستورالعمل FDA را برای نشان دادن اینکه لورکاسرین به طور غیرقابل قبولی خطرات دریچه قلب را افزایش نمی دهد، رعایت نکرده است.
با این وجود، در تجزیه و تحلیل تلفیقی داده‌های اکوکاردیوگرافی فاز 3، خطر نسبی بیماری دریچه‌ای قلب (VHD) تعریف‌شده توسط FDA، که به‌عنوان نارسایی میترال بیشتر از خفیف یا نارسایی آئورت بیشتر از اثری تعریف می‌شود، 1.16 با فاصله اطمینان 95 درصد بود. CI) از 0.81 تا 1.67. این حد بالا از حد بالای 1.5 درخواست شده توسط FDA برای رد خطر بیش از حد VHD بیشتر است. تخمین نقطه و کران بالایی در تعدادی از تحلیل‌های حساسیت انجام شده توسط حامی مالی و آمارگیر FDA مشابه بود. علاوه بر این، رگورژیتاسیون دریچه فردی به طور نسبتاً ثابتی در گروه درمان با لورکاسرین افزایش یافت. اینکه آیا این یافته ها را می توان با قطعیت یا سایر سوگیری ها (به دلیل کاهش وزن بیشتر در گروه لورکاسرین) توضیح داد، ناشناخته است.
در چیزی نزدیک به شرایط عادی، بهترین تخمین از آزمایشات بالینی این است که لورکاسرین مشکلات دریچه قلب را تا 16 درصد افزایش می دهد، اما این نتیجه از نظر آماری معنی دار نیست. به طور کلی، ممکن است هر کاری انجام دهد، از کاهش 19 درصدی دریچه های قلب تا افزایش 67 درصدی آنها. با این حال، FDA از Arena خواسته بود ثابت کند که لورکاسرین این خطر را کمتر از 50٪ افزایش می دهد. داده های جدید دیگر معیارهای رد خطر دریچه قلب را برآورده نمی کنند.
گلدن به عدم تعادل جزئی در تعداد بیمارانی که لورکاسرین مصرف می‌کردند، مشکلات مربوط به بیماری قلبی یا سکته مغزی داشتند، اشاره می‌کند، اما این ارقام به‌طور باورنکردنی کم است (0.6 درصد برای لورکاسرین و 0.4 درصد برای دارونما). این امر همچنان می‌تواند باعث شود که FDA یک آزمایش ایمنی قلبی عروقی را بخواهد، اگرچه اگر پس از تایید این کار نتوان انجام داد، شوکه خواهم شد.
موضوع دیگری که در سوالات رسمی FDA مطرح نشده اما نگران کننده است زیرا به نظر می رسد یک داروی چاقی گذشته، ریمونابانت Sanofi، نرخ خودکشی را افزایش می دهد، این است که آیا لورکاسرین خطر عوارض جانبی روانپزشکی را افزایش می دهد یا خیر. گلدن خاطرنشان می کند، “عدم تعادل کوچک در عوارض جانبی جدی افسردگی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی افسردگی، و امتیازات خودکشی (بر اساس یک مورد پرسشنامه) در بیماران تحت درمان با لورکاسرین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما.” هشت بیمار به دلایل روانپزشکی در گروه‌های لورکاسرین بستری شدند، در حالی که هیچ‌یک در گروه دارونما وجود نداشت. اما پرسشنامه‌ها شواهد کمی ارائه می‌کنند که نشان می‌دهد بیماران بیشتر در معرض افسردگی یا خودکشی هستند. این عدم تعادل ممکن است فقط یک شانس باشد.
یکی از دلایلی که این نگرانی های روانپزشکی می تواند به موضوعی در پانل FDA تبدیل شود این است که تعداد بسیار کمی از بیماران در مطالعات Arena از افسردگی یا سایر بیماری های روانی رنج می بردند. این یک عارضه جانبی است که ممکن است در جمعیت عمومی شدیدتر از افراد مورد مطالعه Arena باشد.
اما یک نکته مثبت دیگر برای Arena وجود دارد، از Janice Derr، که یک بررسی آماری از داده های کارآزمایی بالینی Arena ارائه می دهد.
FDA از داروهای چاقی می خواهد که از دو مانع عبور کنند. اولین مورد این است که این دارو به بیماران کمک می کند تا به طور متوسط ​​5 درصد از وزن بدن خود را از دست بدهند. دوم این است که این دارو در مقایسه با دارونما، حداقل درصد افرادی را که بیش از 5 درصد وزن بدن خود را از دست می دهند، دو برابر می کند. در این معیار دوم، تعداد کلی بیمارانی که بیش از 5٪ وزن بدن خود را از دست می دهند باید از 35٪ بالاتر برود.
هیچ بحثی در مورد اثربخشی Arena در مورد اول وجود ندارد. مصرف دارو در مقایسه با دارونما منجر به کاهش 3 درصد اضافی از وزن بدن می شود. اما در این بحث را مطرح می‌کند که به دلیل تعداد بیمارانی که زودتر ترک تحصیل کرده‌اند، این دومین معیار است که بیشترین معنا را دارد. او محاسبات را دوباره انجام می دهد، از جمله تمام بیمارانی که به دلیل کاهش وزن از تحصیل خارج شده اند، و متوجه می شود که دو مورد از سه مطالعه هنوز معیارهای تایید را دارند. این یک تایید زنگ دار نیست، اما به نظر می رسد از خواندن داده هایی پشتیبانی می کند که در آن lorcaserin معیارهای تایید FDA را برآورده می کند.
این احتمالاً باعث می‌شود که اعضای میزگرد هنوز در مورد اینکه چه کاری باید انجام دهند، در تلاش باشند. نگرانی اصلی که در سپتامبر 2010 با رای‌های بله و نه ابراز شد، این بود که اثربخشی محدود lorcaserin هیچ حاشیه‌ای از خطا برای بروز عوارض جانبی باقی نمی‌گذارد. که هنوز هم احتمالا درست است. این دارویی است که به بیماران کمک می کند تا 3٪ از وزن بدن خود را کاهش دهند (نه پوند اگر شما 300 پوند وزن داشته باشید) و درصد افرادی را که 5٪ از وزن بدن خود را از دست می دهند (15 پوند در صورت وزن 300 پوند) افزایش می دهد. آیا این کاملاً بی خطر است که این کاهش وزن ارزش پتانسیل وجود خطر را داشته باشد؟ من احتمالا به آن رای منفی خواهم داد، اما می‌توانستم ببینم که پانل به هر سمتی پیش می‌رود. این واقعاً مهم است که آیا هر یک از شرکت کنندگان در این جلسه به اندازه کافی به هر طریقی برای استدلال موافق یا مخالف دارو احساس می کنند. این هیئت همچنین ممکن است به دنبال راه هایی برای انجام مطالعات جدید برای تشخیص بیشتر اینکه آیا این دارو خطرات جدی دارد یا خیر، و به دنبال راه هایی برای محدود کردن استفاده از آن به جمعیت های خاص باشد.
من فکر می کنم که بهترین راهنما برای فکر کردن در مورد لورکاسرین ممکن است از سوی آبراهام توماس از بیمارستان هنری فورد در دیترویت باشد، که در سال 2010 ریاست هیئت را بر عهده داشت و در آن زمان رای داد که lorcaserin باید تایید شود — اما احساسات او کاملاً متفاوت بود.
نام من آبراهام توماس است. من رای دادم بله باید بگویم این یکی از سخت ترین تصمیمات است. مدتی بود که در تدارک این جلسه و حتی در طول این روز بین بله و نه در نوسان بودم.
و دلیل آن فقط این است که اثربخشی واقعی بسیار کم است. و من فکر می کنم که این مشکل با اسپانسر نیست، این در واقع کاری است که آنها باید انجام دهند.
برای نتیجه گیری، برنامه فضایی برنامه ای برای فرستادن یک انسان به ماه ساخت و این چیزی بود که آنها به دست آوردند. اگر می خواستند مردی را به مریخ بفرستند، آن را همینطور می ساختند. اگر داروهای مؤثرتری برای کاهش وزن می‌خواهیم، ​​باید محدودیت‌های بالاتری را تعیین کنیم.
نگرانی این است که این اثربخشی در یک جمعیت بسیار انتخابی بود که به طور کلی برای یک جمعیت چاق سالم بود. و وقتی این به عمل بالینی ترجمه شود، کاهش وزن بسیار کمتر خواهد بود. و سپس تعجب می کنید که آیا مصرف آن در مقایسه با دارونما ارزش دارد.
با این حال، آنها معیارهایی را که FDA ارائه کرده بود برآورده کردند. من فکر می کنم آنها تمام تلاش خود را در تلاش برای ارزیابی بسیاری از خطرات دیگر مربوط به این نوع عامل، از جمله بیماری دریچه ای قلب، انجام دادند. [ویرایش: من نظرات آبراهام در مورد مسائل تومور را حذف کردم، که به نظر حل شده است.]
یک چیز اطمینان‌دهنده این است که برخلاف برخی از عوامل دیگر، مزایای کاهش وزن حتی 20 مورد، هرچند کم، با فوایدی که فکر می‌کنیم عوامل مهمی هستند، کنترل قند خون، نشانگرهای التهابی و فشار خون و 1 ضربان قلب مرتبط است. . بنابراین من فکر می کنم سیگنال ایمنی، حتی اگر 2 این یک جمعیت انتخابی است، بهتر بود.
من باید یک نکته را بگویم من فکر می کنم شما لعنتی اگر انجام دهید، لعنتی اگر نکنید. اگر جمعیت قلبی عروقی پرخطرتری را مطالعه می‌کردید، احتمالاً در مورد اینکه چرا داده‌های کافی نداریم یا فواید آن چیست صحبت می‌کردیم. و ممکن است اثربخشی آنچنانی نبینیم.
من فکر می کنم نکته ای که دکتر گلدفاین قبلاً بیان کرد که بیمارانی وجود دارند که می خواهید قبل از ابتلا به این بیماری ها آنها را درمان کنید و اگر این دارو در آن جمعیت مؤثر باشد شاید باید محدود به افراد بدون برخی از این بیماری ها شود. و این می تواند استفاده خوبی برای این عامل باشد.
و فعلاً فکر می‌کنم آن را کنار بگذارم.
متیو هرپر من معتقدم که این قرن زیست شناسی است. من علم و پزشکی را برای فوربس از پروژه ژنوم انسانی از طریق Vioxx تا فناوری شکوفایی DNA که جهان امروز را تغییر می دهد پوشش داده ام. به من ایمیل بزنید، من را در توییتر دنبال کنید، در Google Plus دور من حلقه بزنید یا در صفحه فیس بوک من مشترک شوید. “>

* استانداردهای تحریریه چاپ
* چاپ مجدد و مجوزها